Otyłość brzuszna – czy zawsze jest taka zła?

Tłuszcz jest mocno krytykowaną tkanką. Nie tylko jest uważany za nieestetyczny, ale i niezdrowy. Na jego nadmiar narzeka więcej niż dwie trzecie dorosłych w Ameryce. Jest powiązany z wieloma dobrze udokumentowanymi problemami zdrowotnymi. W rzeczywistości otyłość notuje się w przypadku prawie każdego innego rodzaju schorzenia. Jednak demonizowany głęboki tłuszcz brzuszny, zwany trzewną tkanką tłuszczową (VAT), ma również dobrą stronę: jest elementem układu odpornościowego organizmu.

VAT jest domem dla wrodzonych oraz nabytych komórek odpornościowych. Komórki te wpływają na metabolizm adipocytów, a z kolei adipocyty regulują funkcje komórek odpornościowych i dostarczają im energii do działania. Ponadto same adipocyty wytwarzają peptydy przeciwdrobnoustrojowe, prozapalne cytokiny i adipokiny, które razem działają w celu zwalczania infekcji, modyfikacji funkcji komórek odpornościowych i utrzymania metabolicznej homeostazy.

Niestety, otyłość zaburza zarówno funkcje hormonalne, jak i immunologiczne tkanki VAT, przez co sprzyja stanom zapalnym i uszkodzeniom tkanek, które mogą prowadzić do cukrzycy lub zapalnej choroby jelit. Naukowcy wciąż łączą złożone związki między odpornością, drobnoustrojami jelitowymi i komórkami tłuszczowymi, mając nadzieję nie tylko na zrozumienie, jak tłuszcz i odporność są ze sobą powiązane, ale opracować również leki ukierunkowane na tłuszcz, które mogą łagodzić skutki chorób zakaźnych i zapalnych.

• SWANSON Fenugreek (Kozieradka) 90 kaps.
  
  Dodaj do koszyka
  Tania wysyłka od 9,99 PLN!
• DOCTOR LIFE Caprylic Acid Caprylic 60 kaps.
  
  Dodaj do koszyka
  Tania wysyłka od 9,99 PLN!
• APOLLO'S HEGEMONY ALA 60 kaps.
  
  Dodaj do koszyka
  Tania wysyłka od 9,99 PLN!

Rola w odporności

Omentum, termin wywodzący się od łacińskiego słowa fartuch lub osłona, jest fałdą tłuszczu, która wisi poniżej żołądka i pokrywa jelita. Obecna u wszystkich organizmów ludzkich, nawet najbardziej szczupłych, to jest w rzeczywistości niezależnym organem. Wskazówki dotyczące jego funkcji (innych niż przechowywanie tłuszczu) istnieją we wczesnej literaturze naukowej. Na przykład po obserwacji wielu przypadków, w których sieć komórkowa przylegała do owrzodzeń woreczka żółciowego, żołądka i jelit; otaczała stany zapalne jajników lub pęknięte wyrostki czy skutecznie zatykała dziurę w przeponie, pewien pionierski brytyjski chirurg na przełomie XX wieku określił ją jako “policjanta brzucha”. [1]

Zgodnie z tym wnioskiem, wiemy już, że sieć wspiera wytwarzanie naczyń krwionośnych i włóknistej tkanki łącznej, która może pomóc w naprawie uszkodzonych narządów, a także wspiera reakcje odpornościowe w celu zwalczania infekcji. Wiele komórek odpornościowych, które znajdują się w sieci komórkowej, znajduje się w agregatach zwanych, związanymi z tłuszczem, klasterami limfatycznymi lub “plamami mlecznymi” ze względu na ich białawy wygląd wśród żółtego tłuszczu. Pod wieloma względami mleczne plamki są analogiczne do węzłów chłonnych – małych organów w kształcie fasoli, które filtrują nadmiar płynu z narządów obwodowych, takich jak skóra, mięśnie, wątroba i płuca. Plamy mleczne podobnie filtrują płyn wypływający z jamy brzusznej. Gromady komórek odpornościowych zarówno w mlecznych plamach, jak i węzłach chłonnych wyczuwają drobnoustroje, uszkodzone komórki i mediatory zapalne i inicjują odpowiednie odpowiedzi immunologiczne.

Pomimo ich analogicznych funkcji, plamy mleczne i węzły chłonne charakteryzują bardzo wyraźne różnice w zakresie populacji leukocytów. Na przykład, komórki B produkujące przeciwciała w plamach mlecznych i węzłach chłonnych rozwijają się z różnych progenitorów i mają unikalny repertuar receptorów antygenowych. W szczególności limfocyty B w plamach mlecznych są związane z odpowiedziami niezależnymi od komórek T na antygeny bakteryjne i węglowodanowe, i często różnicują się w komórki wytwarzające IgA, które reagują z bakteriami komensalnymi w jelicie [2]. Biorąc pod uwagę, że sieć często przylega do pęknięć w jelitach lub wyrostku robaczkowym, prawdopodobnie pomaga to obronić się przed organizmami komensalnymi, które mogą wylać się do jamy brzusznej po ewentualnym urazie.

Podobnie jak komórki B, makrofagi w sieci również wydają się dostosowywać swoje działania, aby chronić gospodarza przed bakteriami, które mogłyby wydostać się poza jelito. Badania prowadzone w laboratorium Ruslana Medzhitova na Uniwersytecie Yale pokazują, że makrofagi te wytwarzają czynnik transkrypcyjny GATA6, który jest regulowany przez kwas retinowy, metabolit wytwarzany z witaminy A przez enzymy obficie występujące w sieci komórkowej [3]. Otrzewnowe makrofagi z myszy karmionych dieta niedostateczną w witaminę A nie wytwarzały GATA6 i w konsekwencji nie wytwarzały transformującego czynnika wzrostu-β (TGF-β), cytokiny, która stymuluje komórki B do wytwarzania IgA w odpowiedzi na mikroflorę jelitową. Podobnie, myszy z genetyczną delecją GATA6 w makrofagach również nie wytwarzają TGF-β i IgA.

Tymczasem limfocyty T w sieci komórkowej wytwarzają większą różnorodność i wyższe ilości cytokin zwalczających infekcje niż ich odpowiedniki w innych częściach ciała. W ubiegłym roku Yasmine Belkaid i jej współpracownicy z National Institute of Allergy and Infectious Diseases wykazali, że komórki T CD8 + z rezydentem VAT u myszy reagują szybciej na infekcję niż komórki pamięci w innych miejscach.[4] Szybka reakcja, jak stwierdzili badacze, wystąpiła ze względu na zmieniony komórkowy metabolizm w tych komórkach T, charakteryzujący się zwiększonym wychwytem kwasów tłuszczowych i podwyższoną funkcją mitochondrialną. Biorąc pod uwagę, że kwasy tłuszczowe i glicerol są głównymi produktami adipocytów, limfocyty T CD8 + z rezydentną tkanką tłuszczową prawdopodobnie wykorzystują zasoby metaboliczne w tkankach tłuszczowych zarówno do ich utrzymania, jak i do zdolności do obrony przed patogenami.

Co istotne, interakcje między limfocytami T a adipocytami przebiegają w obu kierunkach: ostatnio aktywowane komórki T wyzwalają adipocyty w celu zmniejszenia ekspresji genów zaangażowanych w biosyntezę lipidów i zamiast tego produkują peptydy przeciwdrobnoustrojowe. To przejściowe zatrzymanie metabolizmu lipidów na korzyść działania przeciwdrobnoustrojowego jest prawdopodobnie dwustopniowym mechanizmem ograniczającym wzrost patogenu i ułatwiającym odporność przeciwbakteryjną.

Wady komórek T tłuszczu

Niestety, aktywacja limfocytów T w tkance tłuszczowej nie zawsze jest tak pomocna. W serii badań badających związek między zapaleniem indukowanym immunologicznie i opornością na insulinę w otyłości wywołanej dietą, Satoshi Nishimura i koledzy z Uniwersytetu Tokijskiego donoszą, że limfocyty T pamięci CD8 + w tkance VAT myszy karmionych dietą wysokotłuszczową aktywowały się chronicznie i wytwarzały zapalne chemokiny i cytokiny, które rekrutowały makrofagi, które dodatkowo pogarszały stan zapalny i uszkodzenie tkanek.[5]

Niespecyficzne komórki pomocnicze T (Th1) i komórki B produkujące przeciwciała również akumulują się w VAT u otyłych myszy i przyczyniają się do dysfunkcji metabolicznej.[6,7] Podobnie jak komórki T CD8 +, komórki Th1 wytwarzają zapalne cytokiny, które aktywują lokalne makrofagi. Ponadto promują różnicowanie komórek B w komórki wydzielające przeciwciała. W przypadku otyłości indukowanej dietą, komórki B związane z VAT często wytwarzają przeciwciała, które zamiast wiązania się z wirusami lub bakteriami, przenikają do adipocytów i innych komórek, w tym do komórek trzustki wytwarzających insulinę. Powoduje to uszkodzenie tkanki, które może ostatecznie prowadzić do cukrzycy lub innych chorób zapalnych.

W tym samym czasie, gdy szlaki zapalne są nadmiernie rozrośnięte, mechanizmy immuno-hamujące mogą również działać dysfunkcyjnie. Niedawna seria prac z laboratorium Diane Mathis na Uniwersytecie Harvarda wskazała wyjątkową populację limfocytów T regulatorowych (Treg), które znajdują się w VAT.[8,9] Naukowcy wykazali, iż otyłe myszy pozbawione związanych z VAT limfocytów Treg stały się odporne na insulinę i wykazywały zwiększoną tkankę tłuszczową oraz  stany zapalne. W przeciwieństwie do tego, otyłe myszy, którym podawano lek z cukrzycą, pioglitazon, miały lepszą wrażliwość na insulinę i obniżały poziom cukru we krwi, częściowo z powodu rosnącej liczby Treg związanych z VAT i ich działania tłumiącego.

Podobnie komórki wrodzone limfatyczne typu 2 (ILC2) normalnie tłumią odpowiedzi zapalne w tkance tłuszczowej i, jako dodatkową korzyść, promują różnicowanie prekursorów adipocytów w beżowy tłuszcz, co zwiększa kaloryczność i zmniejsza otłuszczenie. Otyli ludzie mają mniej komórek ILC2 w białej tkance tłuszczowej niż osoby szczupłe, co sugeruje, że spalają mniej tłuszczu, tym samym powodując otyłość i stany zapalne [10,11]

Kolejna interakcja: przerzuty nowotworowe

Funkcjonowanie układu odpornościowego w sieci komórkowej może być również upośledzone przez nowotwór złośliwy, szczególnie rak jajnika, który często daje przerzuty do sieci. Ta sama czynność filtrowania, która umożliwia wykrycie plamek mlecznych, ułatwia również zbieranie i kolonizację odłączonych komórek nowotworowych unoszących się w płynie brzusznym.[12] Ta aktywność jest łatwo obserwowana u myszy po wstrzyknięciu zawiesiny komórek nowotworowych: w ciągu kilku godzin pojawiają się plamy mleczne otaczające komórki nowotworowe, które rosną w widoczne kolonie w ciągu kilku dni. Z powodu tego ryzyka chirurdzy często usuwają większość lub wszystkie sieci w kontekście raka jajnika u ludzi, aby wyeliminować jak najwięcej chorób przerzutowych.

Naukowcy od dawna myśleli, że wysokie tempo przerzutów w sieci było spowodowane wyłącznie biernym gromadzeniem komórek nowotworowych, ale ostatnie dane z laboratorium Anila Sooda z MD Anderson Cancer Center zaczynają podważać to założenie. Sood i współpracownicy wykazali, że sieć jest wyjątkowo pomocna w rozwoju nowotworu jajnika, niezależnie od tego, w jaki sposób dochodzą do niego komórki przerzutowe.[13] Stosując technikę zwaną parabiozą, w której myszy są połączone ze sobą, tak aby miały wspólne krążenie, badacze odkryli, że komórki nowotworu jajnika mogą dawać przerzuty przez krwioobieg z jednej myszy na drugą. Pomimo początkowego wylegania się w płucach, wątrobie i śledzionie, komórki  nowotworowe utworzyły guzy przerzutowe tylko w sieci.

Zdolność komórek nowotworowych do rozwoju w sieci komórkowej odzwierciedla krytyczne oddziaływanie z adipocytami, które przenoszą lipidy do komórek nowotworowych. Obserwując lipidy znakowane fluorescencyjnie za pomocą mikroskopu, badacze obserwowali zmniejszanie się lipidów z adipocytów i gromadzenie się lipidów w komórkach nowotworowych, co sugeruje bezpośredni transfer. Komórki nowotworowe w sieci komórkowej również zmieniają metabolizm komórkowy na korzyść utleniania kwasów tłuszczowych, ponieważ te cząsteczki są obficie obecne w tkankach tłuszczowych, takich jak sieci. Ten przełącznik metaboliczny podobny jest do obserwowanego w limfocytach T obecnych w tkance VAT i prawdopodobnie stanowi częsty wzór wśród komórek znajdujących się w tłuszczu z brzucha.

Oprócz zmiany ich programu metabolicznego, komórki nowotworowe, które dają przerzuty do sieci, zwiększają produkcję HER3 (receptor 3 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu). Sieć komórkowa jest bogatym źródłem neuroreguliny, ligandu dla HER3, który ułatwia przerzuty i kolonizację.[13]

W rzeczywistości, terapeutyczne rozerwanie tego szlaku u myszy zmniejsza przerzuty do sieci i zaburza wzrost guza.

Pomimo roli sieci komórkowej w promowaniu wzrostu guzów jajnika, ma także typy komórek i budowę tkanki limfatycznej, które inicjują odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową. Na przykład obecność limfocytów przenikających nowotwór (TIL), w szczególności komórek T CD8 +, dodatnio koreluje z ogólną przeżywalnością u kobiet z rakiem jajnika, podczas gdy obecność immunosupresyjnych Treg wiąże się z szybkim postępem nowotworu i przyspieszoną śmiertelnością.[14] Lepsze zrozumienie tego jak regulowana jest  odporność  w sieci komórkowej powinno pozwolić nam na wykorzystanie tych procesów w celu wyeliminowania złośliwych komórek i poprawy notorycznie złych wyników u kobiet z przerzutowym rakiem jajnika.

Bibliografia:

1. Morison, “Remarks on some functions of the omentum,” British Medical Journal, 1:76–78, 1906.
2. Fagarasan et al., “Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis,” Annu Rev Immunol, 28:243–73, 2010.
3. Okabe, R. Medzhitov, “Tissue-specific signals control reversible program of localization and functional polarization of macrophages,” Cell, 157:832–44, 2014.
4. J. Han et al., “White adipose tissue is a reservoir for memory T cells and promotes protective memory responses to infection,” Immunity, 47:1154–68.e6, 2017.
5. Nishimura et al., “CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity,” Nat Med, 15:914–20, 2009.
6. Winer et al., “Normalization of obesity-associated insulin resistance through immunotherapy,” Nat Med, 15:921–29, 2009.
7. A. Winer et al., “B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies,” Nat Med, 17:610–17, 2011.
8. Cipolletta et al., “Appearance and disappearance of the mRNA signature characteristic of Treg cells in visceral adipose tissue: Age, diet, and PPARγ effects,” PNAS, 112:482–87, 2015.
9. Feuerer et al., “Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters,” Nat Med, 15:930–39, 2009.
10. R. Brestoff et al., “Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity,” Nature, 519:242–46, 2015.
11. -W. Lee et al., “Activated type 2 innate lymphoid cells regulate beige fat biogenesis,” Cell, 160:74–87, 2015.
    
    1. Hagiwara et al., “Milky spots as the implantation site for malignant cells in peritoneal dissemination in mice,” Cancer Res, 53:687–92, 1993.
12. Pradeep et al., “Hematogenous metastasis of ovarian cancer: Rethinking mode of spread,” Cancer Cell, 26:77–91, 2014.
13. M. Nieman et al., “Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth,” Nat Med, 17:1498–503, 2011.
14. J. Curiel et al., “Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival,” Nat Med, 10:942–49, 2004.