Dietetyka i zdrowe odżywianie

Otyłość brzuszna – czy zawsze jest taka zła?

Otyłość brzuszna – czy zawsze jest taka zła?

Tłuszcz jest mocno krytykowaną tkanką. Nie tylko jest uważany za nieestetyczny, ale i niezdrowy. Na jego nadmiar narzeka więcej niż dwie trzecie dorosłych w Ameryce. Jest powiązany z wieloma dobrze udokumentowanymi problemami zdrowotnymi. W rzeczywistości otyłość notuje się w przypadku prawie każdego innego rodzaju schorzenia. Jednak demonizowany głęboki tłuszcz brzuszny, zwany trzewną tkanką tłuszczową (VAT), ma również dobrą stronę: jest elementem układu odpornościowego organizmu.

VAT jest domem dla wrodzonych oraz nabytych komórek odpornościowych. Komórki te wpływają na metabolizm adipocytów, a z kolei adipocyty regulują funkcje komórek odpornościowych i dostarczają im energii do działania. Ponadto same adipocyty wytwarzają peptydy przeciwdrobnoustrojowe, prozapalne cytokiny i adipokiny, które razem działają w celu zwalczania infekcji, modyfikacji funkcji komórek odpornościowych i utrzymania metabolicznej homeostazy.

Niestety, otyłość zaburza zarówno funkcje hormonalne, jak i immunologiczne tkanki VAT, przez co sprzyja stanom zapalnym i uszkodzeniom tkanek, które mogą prowadzić do cukrzycy lub zapalnej choroby jelit. Naukowcy wciąż łączą złożone związki między odpornością, drobnoustrojami jelitowymi i komórkami tłuszczowymi, mając nadzieję nie tylko na zrozumienie, jak tłuszcz i odporność są ze sobą powiązane, ale opracować również leki ukierunkowane na tłuszcz, które mogą łagodzić skutki chorób zakaźnych i zapalnych.

Rola w odporności

Omentum, termin wywodzący się od łacińskiego słowa fartuch lub osłona, jest fałdą tłuszczu, która wisi poniżej żołądka i pokrywa jelita. Obecna u wszystkich organizmów ludzkich, nawet najbardziej szczupłych, to jest w rzeczywistości niezależnym organem. Wskazówki dotyczące jego funkcji (innych niż przechowywanie tłuszczu) istnieją we wczesnej literaturze naukowej. Na przykład po obserwacji wielu przypadków, w których sieć komórkowa przylegała do owrzodzeń woreczka żółciowego, żołądka i jelit; otaczała stany zapalne jajników lub pęknięte wyrostki czy skutecznie zatykała dziurę w przeponie, pewien pionierski brytyjski chirurg na przełomie XX wieku określił ją jako „policjanta brzucha”. [1]

Zgodnie z tym wnioskiem, wiemy już, że sieć wspiera wytwarzanie naczyń krwionośnych i włóknistej tkanki łącznej, która może pomóc w naprawie uszkodzonych narządów, a także wspiera reakcje odpornościowe w celu zwalczania infekcji. Wiele komórek odpornościowych, które znajdują się w sieci komórkowej, znajduje się w agregatach zwanych, związanymi z tłuszczem, klasterami limfatycznymi lub „plamami mlecznymi” ze względu na ich białawy wygląd wśród żółtego tłuszczu. Pod wieloma względami mleczne plamki są analogiczne do węzłów chłonnych – małych organów w kształcie fasoli, które filtrują nadmiar płynu z narządów obwodowych, takich jak skóra, mięśnie, wątroba i płuca. Plamy mleczne podobnie filtrują płyn wypływający z jamy brzusznej. Gromady komórek odpornościowych zarówno w mlecznych plamach, jak i węzłach chłonnych wyczuwają drobnoustroje, uszkodzone komórki i mediatory zapalne i inicjują odpowiednie odpowiedzi immunologiczne.

Pomimo ich analogicznych funkcji, plamy mleczne i węzły chłonne charakteryzują bardzo wyraźne różnice w zakresie populacji leukocytów. Na przykład, komórki B produkujące przeciwciała w plamach mlecznych i węzłach chłonnych rozwijają się z różnych progenitorów i mają unikalny repertuar receptorów antygenowych. W szczególności limfocyty B w plamach mlecznych są związane z odpowiedziami niezależnymi od komórek T na antygeny bakteryjne i węglowodanowe, i często różnicują się w komórki wytwarzające IgA, które reagują z bakteriami komensalnymi w jelicie [2]. Biorąc pod uwagę, że sieć często przylega do pęknięć w jelitach lub wyrostku robaczkowym, prawdopodobnie pomaga to obronić się przed organizmami komensalnymi, które mogą wylać się do jamy brzusznej po ewentualnym urazie.

Podobnie jak komórki B, makrofagi w sieci również wydają się dostosowywać swoje działania, aby chronić gospodarza przed bakteriami, które mogłyby wydostać się poza jelito. Badania prowadzone w laboratorium Ruslana Medzhitova na Uniwersytecie Yale pokazują, że makrofagi te wytwarzają czynnik transkrypcyjny GATA6, który jest regulowany przez kwas retinowy, metabolit wytwarzany z witaminy A przez enzymy obficie występujące w sieci komórkowej [3]. Otrzewnowe makrofagi z myszy karmionych dieta niedostateczną w witaminę A nie wytwarzały GATA6 i w konsekwencji nie wytwarzały transformującego czynnika wzrostu-β (TGF-β), cytokiny, która stymuluje komórki B do wytwarzania IgA w odpowiedzi na mikroflorę jelitową. Podobnie, myszy z genetyczną delecją GATA6 w makrofagach również nie wytwarzają TGF-β i IgA.

Tymczasem limfocyty T w sieci komórkowej wytwarzają większą różnorodność i wyższe ilości cytokin zwalczających infekcje niż ich odpowiedniki w innych częściach ciała. W ubiegłym roku Yasmine Belkaid i jej współpracownicy z National Institute of Allergy and Infectious Diseases wykazali, że komórki T CD8 + z rezydentem VAT u myszy reagują szybciej na infekcję niż komórki pamięci w innych miejscach.[4] Szybka reakcja, jak stwierdzili badacze, wystąpiła ze względu na zmieniony komórkowy metabolizm w tych komórkach T, charakteryzujący się zwiększonym wychwytem kwasów tłuszczowych i podwyższoną funkcją mitochondrialną. Biorąc pod uwagę, że kwasy tłuszczowe i glicerol są głównymi produktami adipocytów, limfocyty T CD8 + z rezydentną tkanką tłuszczową prawdopodobnie wykorzystują zasoby metaboliczne w tkankach tłuszczowych zarówno do ich utrzymania, jak i do zdolności do obrony przed patogenami.

Co istotne, interakcje między limfocytami T a adipocytami przebiegają w obu kierunkach: ostatnio aktywowane komórki T wyzwalają adipocyty w celu zmniejszenia ekspresji genów zaangażowanych w biosyntezę lipidów i zamiast tego produkują peptydy przeciwdrobnoustrojowe. To przejściowe zatrzymanie metabolizmu lipidów na korzyść działania przeciwdrobnoustrojowego jest prawdopodobnie dwustopniowym mechanizmem ograniczającym wzrost patogenu i ułatwiającym odporność przeciwbakteryjną.

Wady komórek T tłuszczu

Niestety, aktywacja limfocytów T w tkance tłuszczowej nie zawsze jest tak pomocna. W serii badań badających związek między zapaleniem indukowanym immunologicznie i opornością na insulinę w otyłości wywołanej dietą, Satoshi Nishimura i koledzy z Uniwersytetu Tokijskiego donoszą, że limfocyty T pamięci CD8 + w tkance VAT myszy karmionych dietą wysokotłuszczową aktywowały się chronicznie i wytwarzały zapalne chemokiny i cytokiny, które rekrutowały makrofagi, które dodatkowo pogarszały stan zapalny i uszkodzenie tkanek.[5]

Niespecyficzne komórki pomocnicze T (Th1) i komórki B produkujące przeciwciała również akumulują się w VAT u otyłych myszy i przyczyniają się do dysfunkcji metabolicznej.[6,7] Podobnie jak komórki T CD8 +, komórki Th1 wytwarzają zapalne cytokiny, które aktywują lokalne makrofagi. Ponadto promują różnicowanie komórek B w komórki wydzielające przeciwciała. W przypadku otyłości indukowanej dietą, komórki B związane z VAT często wytwarzają przeciwciała, które zamiast wiązania się z wirusami lub bakteriami, przenikają do adipocytów i innych komórek, w tym do komórek trzustki wytwarzających insulinę. Powoduje to uszkodzenie tkanki, które może ostatecznie prowadzić do cukrzycy lub innych chorób zapalnych.

W tym samym czasie, gdy szlaki zapalne są nadmiernie rozrośnięte, mechanizmy immuno-hamujące mogą również działać dysfunkcyjnie. Niedawna seria prac z laboratorium Diane Mathis na Uniwersytecie Harvarda wskazała wyjątkową populację limfocytów T regulatorowych (Treg), które znajdują się w VAT.[8,9] Naukowcy wykazali, iż otyłe myszy pozbawione związanych z VAT limfocytów Treg stały się odporne na insulinę i wykazywały zwiększoną tkankę tłuszczową oraz  stany zapalne. W przeciwieństwie do tego, otyłe myszy, którym podawano lek z cukrzycą, pioglitazon, miały lepszą wrażliwość na insulinę i obniżały poziom cukru we krwi, częściowo z powodu rosnącej liczby Treg związanych z VAT i ich działania tłumiącego.

Podobnie komórki wrodzone limfatyczne typu 2 (ILC2) normalnie tłumią odpowiedzi zapalne w tkance tłuszczowej i, jako dodatkową korzyść, promują różnicowanie prekursorów adipocytów w beżowy tłuszcz, co zwiększa kaloryczność i zmniejsza otłuszczenie. Otyli ludzie mają mniej komórek ILC2 w białej tkance tłuszczowej niż osoby szczupłe, co sugeruje, że spalają mniej tłuszczu, tym samym powodując otyłość i stany zapalne [10,11]

Kolejna interakcja: przerzuty nowotworowe

Funkcjonowanie układu odpornościowego w sieci komórkowej może być również upośledzone przez nowotwór złośliwy, szczególnie rak jajnika, który często daje przerzuty do sieci. Ta sama czynność filtrowania, która umożliwia wykrycie plamek mlecznych, ułatwia również zbieranie i kolonizację odłączonych komórek nowotworowych unoszących się w płynie brzusznym.[12] Ta aktywność jest łatwo obserwowana u myszy po wstrzyknięciu zawiesiny komórek nowotworowych: w ciągu kilku godzin pojawiają się plamy mleczne otaczające komórki nowotworowe, które rosną w widoczne kolonie w ciągu kilku dni. Z powodu tego ryzyka chirurdzy często usuwają większość lub wszystkie sieci w kontekście raka jajnika u ludzi, aby wyeliminować jak najwięcej chorób przerzutowych.

Naukowcy od dawna myśleli, że wysokie tempo przerzutów w sieci było spowodowane wyłącznie biernym gromadzeniem komórek nowotworowych, ale ostatnie dane z laboratorium Anila Sooda z MD Anderson Cancer Center zaczynają podważać to założenie. Sood i współpracownicy wykazali, że sieć jest wyjątkowo pomocna w rozwoju nowotworu jajnika, niezależnie od tego, w jaki sposób dochodzą do niego komórki przerzutowe.[13] Stosując technikę zwaną parabiozą, w której myszy są połączone ze sobą, tak aby miały wspólne krążenie, badacze odkryli, że komórki nowotworu jajnika mogą dawać przerzuty przez krwioobieg z jednej myszy na drugą. Pomimo początkowego wylegania się w płucach, wątrobie i śledzionie, komórki  nowotworowe utworzyły guzy przerzutowe tylko w sieci.

Zdolność komórek nowotworowych do rozwoju w sieci komórkowej odzwierciedla krytyczne oddziaływanie z adipocytami, które przenoszą lipidy do komórek nowotworowych. Obserwując lipidy znakowane fluorescencyjnie za pomocą mikroskopu, badacze obserwowali zmniejszanie się lipidów z adipocytów i gromadzenie się lipidów w komórkach nowotworowych, co sugeruje bezpośredni transfer. Komórki nowotworowe w sieci komórkowej również zmieniają metabolizm komórkowy na korzyść utleniania kwasów tłuszczowych, ponieważ te cząsteczki są obficie obecne w tkankach tłuszczowych, takich jak sieci. Ten przełącznik metaboliczny podobny jest do obserwowanego w limfocytach T obecnych w tkance VAT i prawdopodobnie stanowi częsty wzór wśród komórek znajdujących się w tłuszczu z brzucha.

Oprócz zmiany ich programu metabolicznego, komórki nowotworowe, które dają przerzuty do sieci, zwiększają produkcję HER3 (receptor 3 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu). Sieć komórkowa jest bogatym źródłem neuroreguliny, ligandu dla HER3, który ułatwia przerzuty i kolonizację.[13]

W rzeczywistości, terapeutyczne rozerwanie tego szlaku u myszy zmniejsza przerzuty do sieci i zaburza wzrost guza.

Pomimo roli sieci komórkowej w promowaniu wzrostu guzów jajnika, ma także typy komórek i budowę tkanki limfatycznej, które inicjują odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową. Na przykład obecność limfocytów przenikających nowotwór (TIL), w szczególności komórek T CD8 +, dodatnio koreluje z ogólną przeżywalnością u kobiet z rakiem jajnika, podczas gdy obecność immunosupresyjnych Treg wiąże się z szybkim postępem nowotworu i przyspieszoną śmiertelnością.[14] Lepsze zrozumienie tego jak regulowana jest  odporność  w sieci komórkowej powinno pozwolić nam na wykorzystanie tych procesów w celu wyeliminowania złośliwych komórek i poprawy notorycznie złych wyników u kobiet z przerzutowym rakiem jajnika.

Bibliografia:

  1. Morison, “Remarks on some functions of the omentum,” British Medical Journal, 1:76–78, 1906.
  2. Fagarasan et al., “Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis,” Annu Rev Immunol, 28:243–73, 2010.
  3. Okabe, R. Medzhitov, “Tissue-specific signals control reversible program of localization and functional polarization of macrophages,” Cell, 157:832–44, 2014.
  4. J. Han et al., “White adipose tissue is a reservoir for memory T cells and promotes protective memory responses to infection,” Immunity, 47:1154–68.e6, 2017.
  5. Nishimura et al., “CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity,” Nat Med, 15:914–20, 2009.
  6. Winer et al., “Normalization of obesity-associated insulin resistance through immunotherapy,” Nat Med, 15:921–29, 2009.
  7. A. Winer et al., “B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies,” Nat Med, 17:610–17, 2011.
  8. Cipolletta et al., “Appearance and disappearance of the mRNA signature characteristic of Treg cells in visceral adipose tissue: Age, diet, and PPARγ effects,” PNAS, 112:482–87, 2015.
  9. Feuerer et al., “Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters,” Nat Med, 15:930–39, 2009.
  10. R. Brestoff et al., “Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity,” Nature, 519:242–46, 2015.
  11. -W. Lee et al., “Activated type 2 innate lymphoid cells regulate beige fat biogenesis,” Cell, 160:74–87, 2015.
    1. Hagiwara et al., “Milky spots as the implantation site for malignant cells in peritoneal dissemination in mice,” Cancer Res, 53:687–92, 1993.
  12. Pradeep et al., “Hematogenous metastasis of ovarian cancer: Rethinking mode of spread,” Cancer Cell, 26:77–91, 2014.
  13. M. Nieman et al., “Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth,” Nat Med, 17:1498–503, 2011.
  14. J. Curiel et al., “Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival,” Nat Med, 10:942–49, 2004.
Kliknij aby dodać komentarz

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Dietetyka i zdrowe odżywianie

More in Dietetyka i zdrowe odżywianie

Zapotrzebowanie kaloryczne

KlaudiaLuty 24, 2019

Wartości odżywcze jabłka

KlaudiaLuty 24, 2019

Jakie wartości odżywcze mają ziemniaki?

KlaudiaLuty 19, 2019

Jakie wartości odżywcze ma zielony jęczmień?

KlaudiaLuty 19, 2019

Jakie wartości odżywcze ma pizza?

KlaudiaLuty 18, 2019

Jakie wartości odżywcze ma kawa?

KlaudiaLuty 17, 2019

Jakie wartości odżywcze ma barszcz czerwony?

KlaudiaLuty 16, 2019

Długowieczność – tajemnica Japończyków

MonikaLuty 16, 2019

Ile kalorii spalasz w ciągu dnia?

KlaudiaLuty 14, 2019

Copyright © 2016 spalacze.pl Wszelkie prawa zastrzeżone